Take home message del master FOOD AND EXERCISE AS MEDICINE: A NEW MECHANISM-BASED APPROACH FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF AGE-RELATED DISEASES

14.06.2022

A cura della dottoressa Mariagiovanna Cozza

L’8 giugno 2022 si è tenuto la Masters SIGOT intitolata FOOD AND EXERCISE AS MEDICINE: A NEW MECHANISM-BASED APPROACH FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF AGE-RELATED DISEASES.

L’evento ha coinvolto, oltre al Prof. Pilotto che ha introdotto, il prof. Nicola Veronese in qualità di moderatore ed il relatore principale il prof. Luigi Fontana, medico e scienziato internazionalmente riconosciuto, considerato come uno dei massimi esperti mondiali nel campo della nutrizione e degli stili di vita nel promuovere la longevità in salute.

Lo scopo della presente monografia è di rendere accessibile ai soci i riferimenti agli articoli citati nelle presentazioni.

I nostri sistemi sanitari sono attualmente insostenibili in quanto investono la maggior parte delle risorse nel trattamento di un insieme di patologie croniche, in larga misura prevenibili.

In Italia la spesa sanitaria corrente è passata da 116 miliardi del 2018 a 117,3 del 2019, con tasso di crescita medio annuo del 2,4% ⁽¹⁾.

Secondo fonti ISTAT nel 2021 il 23,4% degli Italiani aveva un’età superiore a 65 anni (terzo Paese più vecchio al mondo); di contro la fascia di popolazione di età inferiore a 14 anni costituiva il 12,8%. Per cui, secondo le previsioni demografiche, nel 2050 un Italiano dovrà mantenerne due ⁽²⁾.

I soggetti anziani presentano nel 90% almeno una patologia cronica, nel 65% dei casi 2 o più patologie croniche ⁽³⁾.

A tutto ciò si associa il crescente fenomeno dell’obesità fin dalla giovane età, causa di numerose complicanze mediche. Tendenzialmente i medici iniziano a preoccuparsi del peso dei pazienti quando già raggiungono un BMI di 30 kg/m², ma già con un incremento di 5 kg durante la vita adulta vi è un aumento lineare del rischio di sviluppare patologie metaboliche e cardiovascolari ⁽⁴⁾. Pertanto è necessaria un’azione dei sistemi sanitari nel contrastare l’obesità.

L’ipertrofia adipocitaria correlata all’insulino-resistenza si associa ad incremento della senescenza degli adipociti con rilascio di citochine pro-infiammatorie alla base dei meccanismi dell’induzione del cancro e dell’invecchiamento ⁽⁵⁾. Quindi bisogna non solo controllare il peso ma anche l’insulina; ad una glicemia a digiuno di 90 mg corrisponde un aumento lineare di insulina, con incremento dopo un’ora dal pasto, con plateau a 126 mg con l’inizio del diabete (unpublished). Quando si stimola cronicamente la via insulinica, si attiva una via di segnalazione che determina invecchiamento ⁽⁶⁾. La riduzione dei livelli di insulina attiva FOXO che si lega al DNA e attiva vie autofagiche di riparazione del DNA, meccanismi anti-ossidanti, e riduce la proliferazione cellulare e le mutazioni random che sono alla base delle neoplasie e della senescenza ⁽⁷⁾.

Molte patologie croniche presentano un minimo comune denominatore rappresentato da un substrato dismetabolico, il cui cardine sono gli stili di vita scorretti (stress, deprivazione di sonno, vita sedentaria, eccessivo intake calorico, dieta sregolata, fumo, inquinamento, alcol) che attivano meccanicisticamente questo pabulum metabolico.

PREVENZIONE PRIMARIA

In uno studio di individui con BMI compreso tra 25 e 30, una riduzione dell’apporto energetico del 20% o un esercizio fisico aerobico (6 giorni a settimana, un’ora al giorno, al 72% della frequenza cardiaca massima) hanno dimostrato di ridurre il peso corporeo dell’8% e il grasso viscerale del 40% alla RMN ⁽⁸⁾, con miglioramento anche dell’insulino-sensibilità ⁽⁹⁾.

In un altro studio due anni di restrizione calorica moderata hanno dimostrato di ridurre significativamente molteplici fattori di rischio cardiometabolici in non obesi come LDL-c, trigliceridi, pressione sistolica-diastolica, valori glicemici, insulina a digiuno e post-prandiale, stress ossidativo (misurato con la concentrazione urinaria degli F2 isoprostani) ^(10),(11), biomarkers di infiammazione cronica ⁽¹²⁾.

In individui apparentemente sani, l’uptake del midollo osseo alla 18F-FDG PET è associato con sindrome metabolica, anche in assenza di infiammazione. Inoltre l’attivazione del midollo osseo è associata con precoce aterosclerosi ⁽¹³⁾.

L’ematopoiesi clonale, una condizione in cui le cellule staminali del sistema ematopoietico generano una frazione non proporzionata di leucociti, correla con alto rischio di malattia cardiovascolare e di mutazioni alla base di tumori ⁽¹⁴⁾. La mutazione genica che avviene nell’ematopoiesi clonale induce senescenza e danno cellulare a livello sistemico ⁽¹⁵⁾. La restrizione calorica aumenta l’espressione di geni che migliorano la qualità proteica come dimostrato a livello del tessuto muscolare e del colon nell’uomo e nei modelli murini ^(16),(17).

PREVENZIONE SECONDARIA

Anche nel soggetto che ha già patologie croniche, la restrizione calorica determina effetti positivi.

In uno studio, sugli effetti renali e sistemici della restrizione calorica in pazienti con DM di tipo II ed obesità addominale, la riduzione di peso di 8 kg in 6 mesi ha determinato una diminuzione di una serie di indicatori tra cui, tra gli altri, circonferenza vita, pressione arteriosa, indici infiammatori, albuminuria, angiotensina 2 circolante, ma soprattutto minore iperfiltrazione renale fattore di rischio per la progressione della nefropatia ⁽¹⁸⁾.

Nello studio DiRECT i pazienti diabetici che perdevano 16 kg nell’86% dei casi andavano in remissione a 2 anni, il 70% presentava remissione continuativa ⁽¹⁹⁾. Anche nell’ambito gastroenterologico, si è apprezzato che la perdita di peso, indotta dal cambiamento di stili di vita, è associato ad un miglioramento dei marker istologici epatici, in particolare riduzione della NASH e fibrosi con perdita di peso ≥10% ⁽²⁰⁾.

Nello studio Lyon in persone con precedente IMA, i soggetti randomizzati a dieta mediterranea presentavano una riduzione del 76% di morte cardiaca improvvisa ⁽²²⁾.

Numerose evidenze indicano che la Dieta Mediterranea induce almeno 5 importanti adattamenti: (a) riduzione lipidi, (b) protezione contro lo stress ossidativo e l’infiammazione, (c) modifica degli ormoni coinvolti nei processi di cancerogenesi, (d) inibizione di vie regolate da specifici amminoacidi (e) produzione di metaboliti da parte del microbiota ⁽²²⁾.

Oltre alla restrizione calorica e proteica, Fontana ha dimostrato che la specifica riduzione nel consumo di tre amminoacidi ramificati come leucina, isoleucina e valina nel tempo migliora il controllo glicemico e la composizione corporea ⁽²³⁾, nonché potenzia l’effetto di alcuni farmaci anti-tumorali in modelli animali, con effetto modulatorio sul sistema immunitario ⁽²⁴⁾.

L’introito proteico e l’uptake di fibre sia nei modelli animali che nell’uomo sono poi in grado di regolare il microbiota intestinale ⁽²⁵⁾. Quello che mangiamo modula la risposta metabolica a fitocomposti, vitamine ma anche ai farmaci ⁽²⁶⁾.

CONCLUSIONI

Se prima gli studi sulla nutrizione erano per lo più sul modello animale, è sempre più chiaro ed evidente l’impatto che la dieta ha sui meccanismi di invecchiamento anche nell’uomo. Ma la nutrizione è solo uno dei fattori associati alla longevità, che interagiscono con i nostri geni.

L’invecchiamento inizia fin dall’utero. Prima interveniamo nella modifica di stili di vita meglio è, ma gli studi dimostrano il vantaggio di intervenire comunque in qualsiasi momento della nostra vita ⁽²⁷⁾, come dimostrato in alcuni studi su anziani obesi in cui la combinazione di perdita di peso ed esercizio migliora la funzione fisica e lo stato funzionale ⁽²⁸⁾. Gli stili di vita sono potenti nel modulare pathway molecolari e cellulari ⁽²⁹⁾.

La priorità sanitaria deve diventare anziché lavorare su target farmacologici per pazienti malati e cronici, intervenire sul pabulum basato sui singoli meccanismi molecolari, metabolici, ormonali ⁽³⁰⁾.

In conclusione per una maggiore sostenibilità dei sistemi sanitari bisogna passare da un approccio di medicina “sick” ad uno preventivo e personalizzato, con verosimile impatto sociale ed ambientale.

Il video completo del webinar è disponibile sulla nostra pagina YouTube.

• 1. Osservatorio Nazionale sull’impiego dei Medicinali. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale Anno 2019. Roma: Agenzia Italiana del Farmaco, 2020. The Medicines Utilisation Monitoring Centre. National Report on Medicines use in Italy. Year 2019. Rome: Italian Medicines Agency, 2020.
• 2. Report ISTAT Previsioni della popolazione residente e delle famiglie, 26 Novembre 2021.
• 3. Atella V, Piano Mortari A, Kopinska J, Belotti F, Lapi F, Cricelli C, Fontana L. Trends in age-related disease burden and healthcare utilization. Aging Cell. 2019 Feb;18(1):e12861. doi: 10.1111/acel.12861. Epub 2018 Nov 29. PMID: 30488641; PMCID: PMC6351821.
• 4. Zheng Y, Manson JE, Yuan C, Liang MH, Grodstein F, Stampfer MJ, Willett WC, Hu FB. Associations of Weight Gain From Early to Middle Adulthood With Major Health Outcomes Later in Life. JAMA. 2017 Jul 18;318(3):255-269. doi: 10.1001/jama.2017.7092. PMID: 28719691; PMCID: PMC5817436.
• 5. Li Q, Hagberg CE, Silva Cascales H, Lang S, Hyvönen MT, Salehzadeh F, Chen P, Alexandersson I, Terezaki E, Harms MJ, Kutschke M, Arifen N, Krämer N, Aouadi M, Knibbe C, Boucher J, Thorell A, Spalding KL. Obesity and hyperinsulinemia drive adipocytes to activate a cell cycle program and senesce. Nat Med. 2021 Nov;27(11):1941-1953. doi: 10.1038/s41591-021-01501-8. Epub 2021 Oct 4. PMID: 34608330.
• 6. Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extending healthy life span-from yeast to humans. Science. 2010 Apr 16;328(5976):321-6. doi: 10.1126/science.1172539. PMID: 20395504; PMCID: PMC3607354.
• 7. Mercken EM, Crosby SD, Lamming DW, JeBailey L, Krzysik-Walker S, Villareal DT, Capri M, Franceschi C, Zhang Y, Becker K, Sabatini DM, de Cabo R, Fontana L. Calorie restriction in humans inhibits the PI3K/AKT pathway and induces a younger transcription profile. Aging Cell. 2013 Aug;12(4):645-51. doi: 10.1111/acel.12088. Epub 2013 Jun 5. PMID: 23601134; PMCID: PMC3714316.
• 8. Racette SB, Weiss EP, Villareal DT, Arif H, Steger-May K, Schechtman KB, Fontana L, Klein S, Holloszy JO; Washington University School of Medicine CALERIE Group. One year of caloric restriction in humans: feasibility and effects on body composition and abdominal adipose tissue. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006 Sep;61(9):943-50. doi: 10.1093/gerona/61.9.943. PMID: 16960025; PMCID: PMC4376245.
• 9.Weiss EP, Racette SB, Villareal DT, Fontana L, Steger-May K, Schechtman KB, Klein S, Holloszy JO; Washington University School of Medicine CALERIE Group. Improvements in glucose tolerance and insulin action induced by increasing energy expenditure or decreasing energy intake: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2006 Nov;84(5):1033-42. doi: 10.1093/ajcn/84.5.1033. PMID: 17093155; PMCID: PMC1941677.
• 10. Fontana L, Klein S. Aging, adiposity, and calorie restriction. JAMA. 2007 Mar 7;297(9):986-94. doi: 10.1001/jama.297.9.986. PMID: 17341713.
• 11. Kraus WE, Bhapkar M, Huffman KM, Pieper CF, Krupa Das S, Redman LM, Villareal DT, Rochon J, Roberts SB, Ravussin E, Holloszy JO, Fontana L; CALERIE Investigators. 2 years of calorie restriction and cardiometabolic risk (CALERIE): exploratory outcomes of a multicentre, phase 2, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Sep;7(9):673-683. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30151-2. Epub 2019 Jul 11. PMID: 31303390; PMCID: PMC6707879.
• 12. Meydani SN, Das SK, Pieper CF, Lewis MR, Klein S, Dixit VD, Gupta AK, Villareal DT, Bhapkar M, Huang M, Fuss PJ, Roberts SB, Holloszy JO, Fontana L. Long-term moderate calorie restriction inhibits inflammation without impairing cell-mediated immunity: a randomized controlled trial in non-obese humans. Aging (Albany NY). 2016 Jul;8(7):1416-31. doi: 10.18632/aging.100994. PMID: 27410480; PMCID: PMC4993339.
• 13. Devesa A, Lobo-González M, Martínez-Milla J, Oliva B, García-Lunar I, Mastrangelo A, España S, Sanz J, Mendiguren JM, Bueno H, Fuster JJ, Andrés V, Fernández-Ortiz A, Sancho D, Fernández-Friera L, Sanchez-Gonzalez J, Rossello X, Ibanez B, Fuster V. Bone marrow activation in response to metabolic syndrome and early atherosclerosis. Eur Heart J. 2022 May 14;43(19):1809-1828. doi: 10.1093/eurheartj/ehac102. Epub 2022 Mar 11. PMID: 35567559; PMCID: PMC9113301.
• 14. Heyde A, Rohde D, McAlpine CS, Zhang S, Hoyer FF, Gerold JM, Cheek D, Iwamoto Y, Schloss MJ, Vandoorne K, Iborra-Egea O, Muñoz-Guijosa C, Bayes-Genis A, Reiter JG, Craig M, Swirski FK, Nahrendorf M, Nowak MA, Naxerova K. Increased stem cell proliferation in atherosclerosis accelerates clonal hematopoiesis. Cell. 2021 Mar 4;184(5):1348-1361.e22. doi: 10.1016/j.cell.2021.01.049. Epub 2021 Feb 25. PMID: 33636128; PMCID: PMC8109274.
• 15. Yousefzadeh MJ, Flores RR, Zhu Y, Schmiechen ZC, Brooks RW, Trussoni CE, Cui Y, Angelini L, Lee KA, McGowan SJ, Burrack AL, Wang D, Dong Q, Lu A, Sano T, O'Kelly RD, McGuckian CA, Kato JI, Bank MP, Wade EA, Pillai SPS, Klug J, Ladiges WC, Burd CE, Lewis SE, LaRusso NF, Vo NV, Wang Y, Kelley EE, Huard J, Stromnes IM, Robbins PD, Niedernhofer LJ. An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs. Nature. 2021 Jun;594(7861):100-105. doi: 10.1038/s41586-021-03547-7. Epub 2021 May 12. PMID: 33981041; PMCID: PMC8684299.
• 16. Yang L, Licastro D, Cava E, Veronese N, Spelta F, Rizza W, Bertozzi B, Villareal DT, Hotamisligil GS, Holloszy JO, Fontana L. Long-Term Calorie Restriction Enhances Cellular Quality-Control Processes in Human Skeletal Muscle. Cell Rep. 2016 Jan 26;14(3):422-428. doi: 10.1016/j.celrep.2015.12.042. Epub 2016 Jan 7. PMID: 26774472.
• 17. Fontana L, Mitchell SE, Wang B, Tosti V, van Vliet T, Veronese N, Bertozzi B, Early DS, Maissan P, Speakman JR, Demaria M. The effects of graded caloric restriction: XII. Comparison of mouse to human impact on cellular senescence in the colon. Aging Cell. 2018 Jun;17(3):e12746. doi: 10.1111/acel.12746. Epub 2018 Mar 25. PMID: 29575469; PMCID: PMC5946078.
• 18. Ruggenenti P, Abbate M, Ruggiero B, Rota S, Trillini M, Aparicio C, Parvanova A, Petrov Iliev I, Pisanu G, Perna A, Russo A, Diadei O, Martinetti D, Cannata A, Carrara F, Ferrari S, Stucchi N, Remuzzi G, Fontana L; C.RE.S.O. Study Group. Renal and Systemic Effects of Calorie Restriction in Patients With Type 2 Diabetes With Abdominal Obesity: A Randomized Controlled Trial. Diabetes. 2017 Jan;66(1):75-86. doi: 10.2337/db16-0607. Epub 2016 Sep 15. PMID: 27634224.
• 19. Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, Peters C, Zhyzhneuskaya S, Al-Mrabeh A, Hollingsworth KG, Rodrigues AM, Rehackova L, Adamson AJ, Sniehotta FF, Mathers JC, Ross HM, McIlvenna Y, Welsh P, Kean S, Ford I, McConnachie A, Messow CM, Sattar N, Taylor R. Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 May;7(5):344-355. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30068-3. Epub 2019 Mar 6. PMID: 30852132.
• 20. Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L, Torres-Gonzalez A, Gra-Oramas B, Gonzalez-Fabian L, Friedman SL, Diago M, Romero-Gomez M. Weight Loss Through Lifestyle Modification Significantly Reduces Features of Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology. 2015 Aug;149(2):367-78.e5; quiz e14-5. doi: 10.1053/j.gastro.2015.04.005. Epub 2015 Apr 10. PMID: 25865049.
• 21. de Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation. 1999 Feb 16;99(6):779-85. doi: 10.1161/01.cir.99.6.779. PMID: 9989963.
• 22. Tosti V, Bertozzi B, Fontana L. Health Benefits of the Mediterranean Diet: Metabolic and Molecular Mechanisms. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018 Mar 2;73(3):318-326. doi: 10.1093/gerona/glx227. PMID: 29244059; PMCID: PMC7190876.
• 23. Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, Neuman JC, Kasza I, Schmidt BA, Cava E, Spelta F, Tosti V, Syed FA, Baar EL, Veronese N, Cottrell SE, Fenske RJ, Bertozzi B, Brar HK, Pietka T, Bullock AD, Figenshau RS, Andriole GL, Merrins MJ, Alexander CM, Kimple ME, Lamming DW. Decreased Consumption of Branched-Chain Amino Acids Improves Metabolic Health. Cell Rep. 2016 Jul 12;16(2):520-530. doi: 10.1016/j.celrep.2016.05.092. Epub 2016 Jun 23. PMID: 27346343; PMCID: PMC4947548.
• 24. Orillion A, Damayanti NP, Shen L, Adelaiye-Ogala R, Affronti H, Elbanna M, Chintala S, Ciesielski M, Fontana L, Kao C, Elzey BD, Ratliff TL, Nelson DE, Smiraglia D, Abrams SI, Pili R. Dietary Protein Restriction Reprograms Tumor-Associated Macrophages and Enhances Immunotherapy. Clin Cancer Res. 2018 Dec 15;24(24):6383-6395. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0980. Epub 2018 Sep 6. PMID: 30190370; PMCID: PMC6455918.
• 25. Muegge BD, Kuczynski J, Knights D, Clemente JC, González A, Fontana L, Henrissat B, Knight R, Gordon JI. Diet drives convergence in gut microbiome functions across mammalian phylogeny and within humans. Science. 2011 May 20;332(6032):970-4. doi: 10.1126/science.1198719. PMID: 21596990; PMCID: PMC3303602.
• 26. Griffin NW, Ahern PP, Cheng J, Heath AC, Ilkayeva O, Newgard CB, Fontana L, Gordon JI. Prior Dietary Practices and Connections to a Human Gut Microbial Metacommunity Alter Responses to Diet Interventions. Cell Host Microbe. 2017 Jan 11;21(1):84-96. doi: 10.1016/j.chom.2016.12.006. Epub 2016 Dec 29. PMID: 28041931; PMCID: PMC5234936.
• 27. Fontana L, Kennedy BK, Longo VD, Seals D, Melov S. Medical research: treat ageing. Nature. 2014 Jul 24;511(7510):405-7. doi: 10.1038/511405a. PMID: 25056047.
• 28. Villareal DT, Chode S, Parimi N, Sinacore DR, Hilton T, Armamento-Villareal R, Napoli N, Qualls C, Shah K. Weight loss, exercise, or both and physical function in obese older adults. N Engl J Med. 2011 Mar 31;364(13):1218-29. doi: 10.1056/NEJMoa1008234. PMID: 21449785; PMCID: PMC3114602.
• 29. Green CL, Lamming DW, Fontana L. Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022 Jan;23(1):56-73. doi: 10.1038/s41580-021-00411-4. Epub 2021 Sep 13. PMID: 34518687; PMCID: PMC8692439.
• 30. Fontana L, Fasano A, Chong YS, Vineis P, Willett WC. Transdisciplinary research and clinical priorities for better health. PLoS Med. 2021 Jul 27;18(7):e1003699. doi: 10.1371/journal.pmed.1003699. PMID: 34314418; PMCID: PMC8315511.